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Deep brain stimulation for treatment resistant depression

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„Behandlungsresistente Depression“, definiert als ein Ausbleiben des Ansprechens oder der Genesung, nachdem mehrere verschiedene Interventionen versucht wurden, ist sowohl behindernd als auch kostspielig. In den letzten 20 Jahren wurde die Tiefenhirnstimulation (THS) bei Patienten mit „behandlungsresistenter Depression“ erprobt, wenn auch mit gemischtem Erfolg. DBS ist ein invasiver chirurgischer Eingriff, bei dem Elektroden in bestimmte Regionen des Gehirns implantiert und dann wie ein Herzschrittmacher mit elektrischem Strom stimuliert werden. Die Ergebnisse von Depressions-THS-Studien waren unterschiedlich, oft je nach Stimulationsort, und einige vielversprechende frühe Ergebnisse von Open-Label-Studien fanden kein Echo in späteren randomisierten Studien.

Diese Studie berichtet über eine Untergruppe von Ergebnissen einer klinischen Studie zu DBS bei „behandlungsresistenter Depression“ (Registrierung: https://trialsearch.who.int/Trial2.aspx?TrialID=NTR2118), die den Nucleus accumbens/ventral anterior stimuliert Extremität der inneren Kapsel, von der die gleiche Gruppe zuvor gezeigt hatte, dass sie bei Zwangsstörungen wirksam war. In der aktuellen Arbeit berichten die Autoren über Auswirkungen auf die selbstberichtete Lebensqualität bis zu neun Jahre nach Beginn der DBS. Andere Ergebnisse dieser Studie werden an anderer Stelle berichtet (Bergfeld et al., 2016; van der Wal et al., 2020). Wichtig ist, dass die Autoren in der randomisierten und verblindeten Crossover-Phase der Studie zuvor berichteten, dass sich die Depressionswerte signifikant verschlechterten, wenn die Stimulation abgeschaltet wurde (Bergfeld et al., 2016), was die Wirksamkeit belegte.

Die Tiefenhirnstimulation wird manchmal bei schweren Depressionen eingesetzt, bei denen andere Interventionen nicht gewirkt haben.

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Die Tiefenhirnstimulation wird manchmal bei schweren Depressionen eingesetzt, bei denen andere Interventionen nicht gewirkt haben.

Methoden

Patienten mit „behandlungsresistenter Depression“ wurden zwischen 2010 und 2014 THS-Elektroden in den Nucleus accumbens/ventralen vorderen Schenkel der inneren Kapsel implantiert. Die Autoren präsentieren Daten zur Lebensqualität (gemessen anhand der World Health Organization Quality of Life Scale, kurz Version: WHOQOL) und Schweregrad der Symptome (gemessen mit der Hamilton Depression Rating Scale, 17-Punkte-Version: HAM-D). Sie hatten diese Daten zu diesen Teilnehmern bereits bis 2016; 2019 baten sie die Teilnehmer, einem Follow-up zuzustimmen.

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Als Teil der Einschlusskriterien mussten die Teilnehmer „therapieresistent“ sein. Diese wurde anhand des Versagens folgender Behandlungsoptionen definiert:

  • Mindestens zwei Klassen von Antidepressiva der zweiten Generation UND
  • Eine Studie mit einem trizyklischen Antidepressivum UND
  • Ein Versuch eines trizyklischen Antidepressivums mit Lithium-Augmentation UND
  • Ein Versuch mit einem Monoaminoxidase-Hemmer UND
  • Über sechs Sitzungen mit bilateraler EKT (oder könnte eingeschlossen werden, wenn die EKT zur Erhaltung ausreichte, aber nach dem Absetzen ein Rückfall auftrat).

Wichtig ist, dass das klinische Studienprotokoll eine randomisierte Crossover-Phase beinhaltete. Dies umfasste zwei sechswöchige Blöcke, während denen das DBS-Gerät entweder an (aktive Stimulation) oder aus (Scheinstimulation) war. Diese Phase wurde ein Jahr nach der Implantation der Elektroden durchgeführt, um die DBS-Parameter zu optimieren (z. B. die Intensität der Stimulation und welcher von vier elektrischen Kontakten verwendet wurde).

Gemischte Modelle (statistische Analysen, die besonders für fehlende Daten und wiederholte Messungen geeignet sind) wurden separat für jede der Subskalen des WHOQOL durchgeführt, die die physischen, psychologischen, sozialen, umweltbezogenen und allgemeinen Bereiche abdeckten. Diese Modelle enthielten die Zeit als unabhängige Variable, wobei der Teilnehmer als Zufallseffekt angegeben wurde. Post-hoc wurden diese Modelle mit dem HAM-D-Score als Kovariate und separat mit dem Response-Status (Responder/Non-Responder) als Kovariate wiederholt.

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Ähnliche Analysen wurden für die Crossover-Phase durchgeführt: mit unabhängigen Faktoren der Sitzung und der Stimulationseinstellung (dh ein oder aus). Diese Analysen korrelierten jedoch nicht für den HAM-D-Score oder den Ansprechstatus.

Ergebnisse

Siebzehn Teilnehmer stellten WHOQOL-Daten direkt nach der DBS-Parameteroptimierung zur Verfügung, 17 hatten Daten ein Jahr nach Ende der Optimierungsphase und 14 stellten Daten im September 2019 zur Verfügung (durchschnittlich 7,7 Jahre nach der Implantation). In der Crossover-Phase befanden sich 16 Patienten (beachten Sie, dass einige Teilnehmer, die der Crossover-Phase nicht zugestimmt haben, später aufgenommen zu werden scheinen, obwohl dies nicht ganz klar ist).

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Es gab einen signifikanten Einfluss der Zeit auf die allgemeinen, physischen, psychologischen und umweltbezogenen Domänen des WHOQOL. Post-hoc-Analysen zeigten, dass die Werte zwischen dem Ausgangswert und einem Jahr nach der Optimierung zunahmen und sich dann stabilisierten. Für die soziale Domäne WHOQOL wurde kein Effekt festgestellt. Dieses Muster blieb für die physischen und psychischen Bereiche signifikant, wenn der HAM-D-Score kontrolliert wurde, der in allen Analysen signifikant mit den WHOQOL-Scores assoziiert war. Bei der Kontrolle des Ansprechstatus, der wiederum in allen Analysen signifikant mit den WHOQOL-Scores assoziiert war, blieben die Bereiche Allgemein, Physisch und Psychisch signifikant.

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In der Crossover-Phase war die Lebensqualität während der aktiven Stimulation im psychologischen, sozialen und umweltbezogenen Bereich höher, obwohl der potenzielle Störeffekt einer Verbesserung der Depression nicht bewertet wurde.

Diese neuen Ergebnisse zeigen, dass die tiefe Hirnstimulation einige Maßstäbe für die Lebensqualität bei Menschen mit „behandlungsresistenter Depression“ sogar viele Jahre nach der Implantation zu verbessern scheint.

Diese neuen Ergebnisse zeigen, dass die tiefe Hirnstimulation einige Maßstäbe für die Lebensqualität bei Menschen mit „behandlungsresistenter Depression“ sogar viele Jahre nach der Implantation zu verbessern scheint.

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Schlussfolgerungen

THS im ventralen vorderen Schenkel der inneren Kapsel scheint einige Aspekte der Lebensqualität langfristig und im Vergleich zur Scheinstimulation zu verbessern. Dies kann über die Verbesserung der Depressionssymptome hinausgehen.

Dies beweist den Wert von DBS bei behandlungsresistenter Depression, wobei die Vorteile in klinischen Studien über mehrere Jahre anhielten.

Dies beweist den Wert von DBS bei behandlungsresistenter Depression, wobei die Vorteile in klinischen Studien über mehrere Jahre anhielten.

Starken und Einschränkungen

Die Hauptstärke dieses Papiers ist der Fokus auf Lebensqualität. In klinischen Studien ist die Lebensqualität nicht immer ein Endpunkt, aber eine schlechte Lebensqualität ist einer der Hauptgründe, warum Menschen eine Behandlung suchen.

Es ist auch wichtig zu testen, ob sich die Lebensqualität in der verblindeten Crossover-Phase dieser Studie verbessert, um eine über die Erwartungen hinausgehende Wirksamkeit oder Placebo-Effekte nachzuweisen. Allerdings waren die Effekte in der Crossover-Phase deutlich geringer, was darauf hindeuten könnte, dass einige der Verbesserungen der Lebensqualität in der offenen naturalistischen Nachbeobachtung auf unspezifische Effekte zurückzuführen sind. Es wäre nützlich zu sehen, ob die Kontrolle der HAM-D-Scores in der Crossover-Phase die Ergebnisse verändert, um das Argument der Autoren vollständig zu unterstützen, dass die Verbesserungen der Lebensqualität nicht allein auf die Symptomänderung zurückzuführen sind.

Das Hauptproblem dieser Studie wird von den Autoren in der Diskussion teilweise anerkannt: Das naturalistische und Open-Label-Design in Kombination mit der Drop-out-Rate könnte zu einer Überschätzung der Lebensqualität als Non-Responder geführt haben werden wahrscheinlich eher DBS absetzen. Die Verwendung linearer gemischter Modelle ermöglichte es den Autoren, das Vorhandensein fehlender Daten zu berücksichtigen, aber eine Schlüsselannahme dieses Ansatzes ist, dass Daten „zufällig fehlen“, was hier mit ziemlicher Sicherheit nicht der Fall ist.

Die Feststellung, dass sich die Lebensqualitäts-Scores verbessern, selbst wenn die Scores für Depressionssymptome kontrolliert werden, könnte durch die Art und Weise, wie diese verschiedenen Variablen gemessen werden, wahrscheinlicher gemacht werden. Die HAM-D ist eine von Ärzten bewertete Skala, aber die WHOQOL verwendet Selbstberichte. Darüber hinaus wurden diese Messungen für einige Teilnehmer zu unterschiedlichen Zeitpunkten erhoben, und einige HAM-D-Daten fehlten, so dass sie auf der Grundlage der letzten Punktzahl des Teilnehmers geschätzt werden mussten (unter Verwendung eines Verfahrens namens „letzte Beobachtung übertragen“, das im Wesentlichen davon ausgeht, dass die Score im Laufe der Zeit unverändert bleibt – dies scheint höchst unwahrscheinlich). Diese Faktoren könnten bedeuten, dass die beiden Score-Sätze unterschiedlicher sind, als sie es sonst wären, was es wahrscheinlicher machen würde, dass HAM-D-Scores kein starker Prädiktor für die Lebensqualität sind.

Ein etwas verwirrendes Muster in den Ergebnissen war, dass sich die soziale Lebensqualität während des Crossover-Teils der Studie zu verbessern schien, wenn der Stimulator eingeschaltet wurde, aber nicht in der offenen Nachbeobachtung. Es ist unklar, warum dies so sein könnte, aber eine mögliche Erklärung ist, dass in den verschiedenen Studienphasen unterschiedliche Teilnehmer eingeschlossen wurden.

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Eine wichtige Einschränkung besteht darin, dass die Registrierung der klinischen Studie keinen Plan für die Analyse dieser Daten zur Lebensqualität enthält, und tatsächlich wird das WHOQOL nicht erwähnt. Dementsprechend gibt es keine Korrektur für die mehreren statistischen Tests, die an den Fragebogendaten durchgeführt wurden: Idealerweise wäre der p-Wert, der zur Abgrenzung der statistischen Signifikanz verwendet wird, 0,01, was widerspiegelt, dass die Analysen für jeden der fünf WHOQOL-Bereiche separat durchgeführt wurden. Diese beiden Probleme erhöhen beide die Wahrscheinlichkeit von Fehlalarmen. Es sollte jedoch beachtet werden, dass einige der p-Werte eine solche Korrektur selbst in dieser recht kleinen Stichprobe aufgrund der beträchtlichen Größe der beobachteten Effekte überstanden hätten.

Schließlich erwähnen die Autoren in der Diskussion einen möglichen Mechanismus, durch den sich die Lebensqualität über die Veränderung der Depressionssymptomwerte hinaus verbessern kann: den der Motivation. Es wäre nützlich, dafür eine klar spezifizierte mechanistische Hypothese zu sehen und zu verstehen, ob die anderen gesammelten Daten (einschließlich kognitiver und neuroimaging-Messungen, die noch nicht veröffentlicht wurden) diese Vermutung stützen.

Es ist wahrscheinlich, dass Teilnehmer, die zu späteren Zeitpunkten nicht eingeschlossen wurden, nicht zufällig aus der Studie ausschieden.

Es ist wahrscheinlich, dass Teilnehmer, die zu späteren Zeitpunkten nicht eingeschlossen wurden, nicht zufällig aus der Studie ausschieden.

Implikationen für die Praxis

Diese Forschung liefert beruhigende Beweise dafür, dass DBS langfristige Vorteile haben kann. Aufgrund der hochinvasiven Natur des chirurgischen Eingriffs und des Komplikationsrisikos ist dieser Eingriff nach wie vor nur für Patienten mit schwerer „behandlungsresistenter Depression“ geeignet. Die Autoren schlagen vor, dass eine Kosteneffektivitätsforschung durchgeführt wird, die einen Fall für eine breitere Einführung von DBS für diese spezielle Patientengruppe weiter unterstützen würde.

Diese Forschung deutet darauf hin, dass die Vorteile von DBS langanhaltend sein können.

Diese Forschung legt nahe, dass die Vorteile der tiefen Hirnstimulation langanhaltend sein können.

Erklärung der Interessen

ACP hat Mittel vom Wellcome Trust erhalten. Sie wurde durch ein Senior Non-Clinical Fellowship des Medical Research Council finanziert [MR/R020817/1] Professor Oliver Robinson bis Mai 2022 verliehen. Sie ist die benannte Secondee eines MRC-Proximity to Discovery Award mit Roche (der Sachleistungen erbrachte und Reisen gesponsert hat) in Bezug auf Arbeiten zu Herzfrequenzvariabilität und Angstzuständen. ACP hat zuvor Arbeiten zur Ethik der tiefen Hirnstimulation bei Essstörungen veröffentlicht (DOI 10.3389/fpsyt.2017.00044).

JPR wird als Hauptforscher vom Leverhulme Trust, dem Rosetrees Trust und Wellcome sowie als Co-Forscher vom MRC finanziert. Er hat keine Interessenkonflikte.

Verknüpfungen

Primärpapier

Bergfeld, IO, Ooms, P., Lok, A., de Rue, L., Vissers, P., de Knijff, D., Horst, F., Beute, G., van den Munckhof, P., Schuurman, PR & Denys, D. (2022). Wirksamkeit und Lebensqualität nach 6–9 Jahren Tiefenhirnstimulation bei Depression. Hirnstimulation, 15(4), 957–964. https://doi.org/10.1016/j.brs.2022.06.010

andere Referenzen

Bergfeld, IO, Mantione, M., Hoogendoorn, MLC, Ruhé, HG, Notten, P., van Laarhoven, J., Visser, I., Figee, M., de Kwaasteniet, BP, Horst, F., Schene, AH, van den Munckhof, P., Beute, G., Schuurman, R., & Denys, D. (2016). Tiefenhirnstimulation des ventralen vorderen Glieds der inneren Kapsel bei behandlungsresistenter Depression: Eine randomisierte klinische Studie. JAMA Psychiatry, 73(5), 456. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2016.0152

van der Wal, JM, Bergfeld, IO, Lok, A., Mantione, M., Figee, M., Notten, P., Beute, G., Horst, F., van den Munckhof, P., Schuurman, PR , & Denys, D. (2020). Langzeit-Tiefenhirnstimulation des ventralen vorderen Schenkels der Capsula interna bei therapieresistenter Depression. Zeitschrift für Neurologie, Neurochirurgie und Psychiatrie, 91 (2), 189–195. https://doi.org/10.1136/jnnp-2019-321758

Bildnachweis

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